EN LOS MÁS ANCIANOS NO ES TODO ALZHEIMER

La terminología de las enfermedades neurodegenerativas se ha realizado a la inversa del orden natural. Se han denominado a las manifestaciones clínicas del deterioro cognitivo en las personas mayores con nombres de enfermedades que se han visto en autopsias.

Nomenclaturas en la enfermedad de Alzheimer

Así, al cuadro clínico de pérdida gradual de la memoria con desorientación y dificultades progresivas en lenguaje, capacidades visuoespaciales y planificación se asoció a la probabilidad de tener una autopsia con los cambios neuropatológicos de enfermedad de Alzheimer (CNPEA). Progresivamente y por simplificación, se pasó a definir como enfermedad de Alzheimer a lo que en realidad es un síndrome clínico que viene determinado por la disfunción focal de la corteza cerebral y no por la anatomía patológica específica que lo produce. Hoy en día, se recomienda denominar al cuadro clínico de deterioro cognitivo con predominio amnésico como Síndrome Clínico Alzheimer (SCA). Sigue vinculándose un epónimo neuropatológico con un cuadro clínico que puede ser debido a varias enfermedades degenerativas.

Ya desde hace tiempo sabemos que los cerebros ancianos enfermos son complejos: no suelen tener una sola enfermedad y suelen presentar cargas lesionales variables y con alteraciones vasculares cerebrales asociadas. Esto se intuye en la clínica. Las manifestaciones clínicas en los ancianos son muy variables. Hay personas con un curso clínico muy gradual y muy focalizado en alteraciones en la memoria episódica y hay otros con un curso muy rápido. Los hay con manifestaciones conductuales prominentes, con crisis epilépticas y con alteraciones motoras. Que todo fuese atribuible a la misma patología era cuestionable. También nos encontramos con una respuesta a la medicación bastante variable.

ETEL, patología no Alzheimer

Recientemente, se ha publicado un documento de consenso proponiendo una terminología y clasificación de una patología no Alzheimer encontrada con relativa frecuencia en ancianos y que clínicamente se manifiesta con un SCA. El término en inglés responde al acrónimo LATE (grafismo similar a la palabra inglesa de tarde/tardío) y que en castellano podría traducirse como encefalopatía TDP-43 relacionada con la edad y predominantemente límbica (ETEL).

TDP-43 es un acrónimo de una proteína predominantemente intranuclear denominada proteína de 43 kDa unida al ADN y de respuesta de transactivación. Sus funciones no están claramente establecidas, pero se encarga de unirse al ADN nuclear durante los procesos de transcripción. Esta proteína está relacionada con la respuesta de transactivación nuclear del virus HIV para su replicación intracelular. Desde 2008 se identificaron depósitos intraneuronales y gliales de esta proteína en relación con las demencias frontotemporales y la esclerosis lateral amiotrófica. Esta proteína sufre también procesos de hiperfosforilación y de formación de filamentos helicoidales, como la proteína tau. Se desconoce cómo esta agregación es tóxica para las neuronas y por qué ocurre. Igual que ocurre con la proteína tau, la proteína TDP-43 también presenta una transmisión priónica entre neuronas.

En el documento de consenso, los autores estiman que alrededor de 15-20% de las personas que sufren un SCA por encima de los 80 años tendrán patología no-Alzheimer y que ésta sería predominantemente del tipo ETEL. Clínicamente sería muy difícil predecir que paciente tiene un deterioro cognitivo debido a EA o a TDP-43. Los casos ETEL tenderían a presentar un declive cognitivo más lento. De igual forma, aquellas personas con CNPEA y ETEL tendrían un curso clínico más rápido y mayor frecuencia de agitación-agresividad.

Por el momento no hay ningún biomarcador específico de ETEL. Habrá que ver cómo se comportan los marcadores generales de neurodegeneración y también ver el impacto de la copatología Alzheimer en estos casos.

Esto tendría su importancia, sobre todo de cara a ensayos clínicos sobre todo si van dirigidos contra la patología Alzheimer. Además, la coincidencia de las 2 patologías puede hacer que la respuesta al tratamiento sea subóptima. También abre la puerta a valorar terapias no dirigidas específicamente contra un tipo determinado de enfermedad, sino a los mecanismos comunes de la neurodegeneración como pueden ser los mecanismos inflamatorios, de procesos de oxido-reducción y vasculares.

En conclusión, se trata de un paso más para caracterizar las enfermedades neurodegenerativas asociadas al envejecimiento. Afirmar que la patología Alzheimer no es la exclusiva causante de deterioro cognitivo en los ancianos y que debemos pensar en ETEL en cuadros clínicos de progresión lenta o muy rápida o con una pobre respuesta a las medicaciones anti-Alzheimer actuales.

Bibliografía

Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ, et al. Limbic-predominant age-related TDP-43 encephalopathy (LATE): consensus working group report. Brain. 2019. pii: awz099. doi: 10.1093/brain/awz099.